Ao longo de 50 vagas e 10 mapas, o jogador enfrentará mercenários Shoreline, Brutes com armamento pesado, snipers, caçadores, e outros, que à medida que o tempo passa se tornarão mais certeiros, mais agressivos e melhor equipados. A cada 10 vagas há uma batalha intensa de bosses, que inclui os novos Pirate Warlords.
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Inspirado na história de Uncharted 4, alguns Founders of Libertalia criam uma perseguição e recorrem a poderosos ataques Mystical.
Porém, o modo Survival requer mais do que simplesmente eliminar inimigos. Para chegar à vaga número 50, o jogador terá que avançar por entre objetivos e metas onde a vitória depende da defesa de uma área específica, da recolha de tesouros dentro de um determinado limite de tempo e da eliminação de inimigos marcados. Este novo modo irá ainda surpreender o jogador com alterações inesperadas, nas quais apenas determinadas formas de ataque afetarão os inimigos.
Em suma, os inimigos vão-se adaptando ao poder de armamento dos jogadores, aumentando a sua intensidade e as dificuldades. Aqueles que forem capazes de superar o modo Survival no Hard Mode desbloquearão o acesso ao Crushing Mode, o derradeiro teste à vontade e à determinação dos jogadores.
A PlayStation® anunciou que o modo co-op e solo de Uncharted 4 vai ser lançado em meados do mês de dezembro. Em Survival, o jogador poderá associar-se a dois amigos para alcançar objetivos únicos e para enfrentar inimigos cada vez mais poderosos.