A ação desta terceira temporada acontece depois da sangrenta caça a Pablo Escobar ter terminado, e a DEA volta a sua atenção para a mais lucrativa organização de tráfico de droga do mundo: o Cartel de Cali. Dirigido por quatro poderosos barões, este cartel funciona de forma muito diferente do de Escobar, preferindo subornar funcionários do governo e manter suas ações violentas fora das manchetes dos jornais.

 Entre os novos reis da droga, destaque para Gilberto Rodriguez Orejuela (Damian Alcazar), Miguel Rodriguez Orejuela (Francisco Denis), Pacho Herrera (Alberto Ammann) e Chepe Santacruz Londono (Pepe Rapazote), o ator português veste a pele de Chepe Santacruz Londono, responsavel pelo império satélite de NYC da rede colombiana de tráfico de droga.

 A tarefa da DEA na nova temporada é juntar as forças americanas e colombianas, para ajudar a derrubar o novo líder do Cartel, depois de Gilberto ter anunciado a sua retirada do "negócio."

O Netflix destaca ainda que esta temporada é composta por um grupo complexo e implacável de novas figuras.